北京時間2月11日凌晨，美國食品和藥物管理局（FDA）ODAC專家咨詢小組以在線方式召開新一屆會議，會議的重點議程是討論中國創(chuàng)新藥企業(yè)信達生物的PD-1抑制劑非鱗非小細胞肺癌中國臨床研究數據對于美國人群的適用性問題。
最終，ODAC專家咨詢小組對信達生物和禮來共同開發(fā)的達伯舒（信迪利單抗）的會議結果正式揭曉，委員會投票建議：需要在獲批前補充額外臨床試驗，證明達伯舒（信迪利單抗）在美國人群和美國醫(yī)療實踐中的適用性。
同時可以看到，F(xiàn)DA并沒有對達伯舒（信迪利單抗）臨床研究數據本身的安全性和療效提出質疑。
雖然這并不是終審裁決，F(xiàn)DA仍然擁有最后的決定權。但是，ODAC的投票表決結果對FDA最終的決定有巨大的影響。
這是從去年下半年以來就備受中國醫(yī)藥產業(yè)關注的一次ODAC會議。
這次會議結果，不僅將在很大程度上決定信達生物與禮來的達伯舒（信迪利單抗）注射液在美國上市的前景，甚至在未來很長一段時間內，對整個中國醫(yī)藥產業(yè)的全球化戰(zhàn)略，都會產生深遠的影響。
原因在于，本次ODAC會議對于信達生物PD-1抑制劑的投票過程，不僅僅是單純的基于藥物療效范疇的科學判斷，期間經歷了FDA官員前后截然相反的態(tài)度變化，過程中摻雜了藥物定價、產業(yè)競爭格局等復雜的外部因素。
對于在國內處于極度內卷狀態(tài)、急于出海打開新的市場空間的中國創(chuàng)新藥企們來說，這無疑是一個值得認真復盤研究的標志性案例。
01優(yōu)異的臨床結果數據
2021年5月18日，信達和禮來共同宣布：美國FDA已經正式受理PD-1抑制劑藥物達伯舒（信迪利單抗）注射液聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的新藥上市申請(BLA)。
資料顯示，達伯舒（信迪利單抗）的上市申請于2021年3月份向FDA遞交，主要是基于在中國開展的三期臨床ORIENT-11的試驗結果。
ORIENT-11是一項隨機、雙盲、對照臨床研究，共入組397例受試者，按照2:1隨機入組，分別接受達伯舒（信迪利單抗）200mg或安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類治療。
ORIENT-11研究證實了達伯舒（信迪利單抗）聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于nsqNSCLC一線治療的療效和安全性�；颊咧形粺o進展生存期（PFS）達到了8.9個月，相較安慰劑組PFS延長了將近4個月，腫瘤進展風險大約下降了52%。
一項納入16個大型臨床研究、7個PD-(L)1抑制劑的一線NSCLC薈萃分析顯示：達伯舒（信迪利單抗）聯(lián)合化療的OS和PFS獲益最多，死亡風險下降比例和疾病進展下降比例分別為41%和49%，在7款PD-(L)1單抗中療效最優(yōu)。
根據信達生物方面公開披露的信息，在2021年正式開展BLA申請前，公司就與FDA有3輪正式溝通，F(xiàn)DA也基本同意以“ORIENT-11”為主體的中國數據可以進行BLA的申報。
按照FDA的要求，信達在申報資料中也充分論證了“ORIENT-11”為中國人群的數據是可以代表美國人群的。
在BLA申報后，信達生物也積極與FDA溝通在包括美國的西方人群中開展臨床橋接實驗，進一步提供美國人群適用性的數據，在BLA階段的臨床核查方面也很順利。
綜合各方面的因素，臨床試驗的結果數據，或者說藥物療效相關的循證依據，并不是達伯舒（信迪利單抗）在美國上市的障礙。真正的原因可能更為多元而復雜。
02用China-Only數據申請美國上市是問題嗎？
本次ODAC會議的結果，其實早在會議之前就表露出了各種端倪，以FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士為代表的FDA官員，從去年下半年開始在各種公開場合的言論，一定程度上可以解釋本次投票結果。
在2021年12月的Biopharma Congress線上會議中，Pazdur博士表示，從FDA的觀點來看，多樣性是至關重要的，依賴來自單個國家（例如中國）的患者臨床數據的新藥申請存在著一定的問題，與FDA為增加臨床試驗患者多樣性所做的努力背道而馳。
以臨床多樣性的要求，來拒絕以單個國家臨床數據為依據的上市申請，看似合情合理，但是具體到PD-1這個并沒有明確證據表明存在顯著人種差異的靶點，似乎又不是那么令人信服，而FDA在整個過程中前后態(tài)度的巨大轉變，也頗為耐人尋味。
在ICH-E5的框架下，成員國基于臨床數據互認的指導原則，在沒有顯著的人種差異的情況下，臨床數據是可以互認的。
事實上，在之前很長一段時間，F(xiàn)DA對于基于完全中國數據的新藥上市申請，也一直秉持開放的態(tài)度。在更早一些時間，也確實有中國藥企憑借完全在中國完成的臨床試驗數據，成功實現(xiàn)了藥物在美國的上市。
在2019年的AACR會議期間，Pazdur博士在采訪中表示：只要質量好，F(xiàn)DA一定會接受僅依靠中國臨床數據產生的申請；雖然FDA不會以價格作為標準，但歡迎性價比更高的產品。Pazdur博士甚至“敦促”中國將合格的低價PD-1/PD-L1抑制劑引入美國市場。在該次會議上，Pazdur博士再次重申，將會批準包括PD-1藥物在內的完全以中國臨床試驗數據為基礎的藥物上市申請。
從這段時間內的表態(tài)來看，F(xiàn)DA根本不認為China-Only數據對于藥品在美國申請上市存在實質性的問題。
事實上，大量的研究數據也支持達伯舒（信迪利單抗）對美國人群有效這一結論。
比如，信達生物根據ORIENT-11研究的入排標準，從美國肺癌患者真實世界數據庫Flatiron數據庫中篩選出577例患者，ORIENT-11研究的基線特征匹配為美國肺癌人群特征，預測結果顯示，達伯舒（信迪利單抗）可在美國人群中獲得顯著療效和良好安全性。
基于FDA在公開場合的一再的正面表態(tài)，同時與FDA正式溝通過程中也沒有得到拒絕China-Only數據的潛在反饋，信達和禮來在2021年上半年正式提交了關于達伯舒（信迪利單抗）在美國上市的申請。
當時的整個市場，也根據此前FDA的明確態(tài)度，幾乎一致判斷達伯舒（信迪利單抗）此次美國上市申請有較高概率獲批，信達生物的股價也在這個時段不斷攀升，最高時市值超過了1000億港幣。
然而時間到了2021年下半年，F(xiàn)DA的態(tài)度發(fā)生了顯著的變化。
在2021年6月底的一篇公開英文報道中，Pazdur博士對于China-Only臨床數據的態(tài)度開始模糊而曖昧。這一次他一改之前的確定態(tài)度，表示FDA將會考察在美國以外入組的患者人群與美國人群是否具有人種相似性，并且將會對美國以外的臨床試驗設計的治療方式與美國本土的臨床治療方式進行審慎的比較。
2021年12月，Pazdur博士和同事在《新英格蘭醫(yī)學》雜志上發(fā)表了一篇題為“The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development”的觀點文章，更是明確提出“建議遏制盲目過度開發(fā)PD-1/PD-L1藥物的熱情”。
然后，就是之前提到的2021年12月的Biopharma Congress線上會議，Pazdur博士對媒體直接表達，依賴完全中國患者臨床數據的新藥申請是“有問題的”，他表示FDA強調臨床患者的多樣性。
今年2月，Pazdur博士在《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology）發(fā)表了評論文章“Importing oncology trials from China:a bridge over troubled waters?”，對依據單一國家臨床試驗數據PD-1單抗在美國上市再次表示擔憂和質疑。
在ODAC會議召開前，Pazdur博士也曾多次在媒體采訪中直接表示“不會批準達伯舒（信迪利單抗）上市”。在近日STAT媒體采訪中，Pazdur博士也明確承認自己對于這個問題的態(tài)度轉變，并表示他有權利改變主意。
至此，以Pazdur博士為代表的FDA官方，完成了對于同一個問題的180度的態(tài)度轉變。
03創(chuàng)新藥出海的過程，是科學也是藝術
FDA這種戲劇性轉變背后的真實原因是什么呢？
Pazdur博士的解釋是“由于新冠病毒，臨床試驗的種族和種族多樣化的需求，以及國會要求我們在臨床試驗中有更好的代表性，世界已經發(fā)生了巨大的變化”。
以筆者和眾多行業(yè)人員來看，這可能只是部分原因，否則無法解釋為什么2021年之前FDA認為China-Only的數據根本不是問題，但是到了2021年下半年又無比強調所謂的“臨床入組患者的多樣性”。
有人認為這是FDA對于美國藥品廠家的保護，畢竟中國的PD-1藥物與美國的PD-1藥物存在巨大的價格差異。
有人認為恰恰相反，是因為FDA評估后認為，即使引入中國的PD-1藥物，也無法動搖美國PD-1藥物定價過高的現(xiàn)狀，所以對批準來自中國的PD-1藥物失去了興趣。
無論真實原因如何，對于身處其中的信達生物來說，整個事件多少有點“無妄之災”的意思，當企業(yè)與目標市場的監(jiān)管機構進行了多次正式溝通，并且根據溝通結果進行了下一步決策，結果監(jiān)管機構突然在短時間內完全推翻了之前的溝通結果，對任何一個企業(yè)來說，都是被推到一個進退維谷的尷尬境地。
信達生物的這種遭遇，充分詮釋了中國創(chuàng)新藥出海過程的復雜性與困難程度。
藥物是一種嚴重依賴監(jiān)管準入的特殊商品，要想成為全球化的藥企，需要了解目標市場的醫(yī)療國情、監(jiān)管政策乃至社情民意、環(huán)境風向。這絕對不僅僅是一門科學，某種程度上也是一門藝術。
此外，中國藥企在全球化發(fā)展過程中，可能還需要面對一些其它成熟藥企不會遇到的問題，這也需要中國藥企不斷地去適應和學習，最終能夠從容應對。
毫無疑問，信達生物是率先對這一過程進行不懈地摸索和實踐的開拓者和探路者，無論達伯舒（信迪利單抗）最終在美國上市審批的結果如何，在這個漫長而艱苦的過程中積累的寶貴經驗，最終都將內化為信達生物的差異化能力的一部分，最終都將成為整個中國醫(yī)藥產業(yè)的共同財富。
04 PD-1出海受阻，最終影響幾何？
客觀地說，目前為止市場的反應，有點過度了。
首先，本次針對非鱗狀非小細胞肺癌這個適應癥上市遇阻，并不代表達伯舒（信迪利單抗）赴美上市之路的就此終結。
一方面，信達生物肯定會繼續(xù)就此次新藥上市申請事宜與FDA保持密切的溝通，尋求后續(xù)可能的解決方案。
另一方面，作為免疫療法的基礎用藥，信達生物的達伯舒（信迪利單抗）對于適應癥的布局非常廣泛，目前有超過30個臨床試驗在推進，其中不乏在全球多個國家開展的國際多中心臨床試驗。未來，也有可能推動達伯舒（信迪利單抗）針對其他適應癥的治療在美國申請上市。
其次，即使本次達伯舒（信迪利單抗）在美國上市成功，對于短期財務報表的影響也相對有限。
原因很簡單，美國市場已有7款PD-1/PD-L1藥物獲批，并且大都布局了非鱗狀非小細胞肺癌這個大適應癥，即使信達生物的PD-1單抗針對該適應癥在美國獲批，作為一個后來者，很難對其在美國市場的短期收入作一個過高的預期。
在相當長的一段時間內，中國市場仍然是包括達伯舒（信迪利單抗）在內的國產PD-1藥物的主要收入來源。
事實上，盡管中國市場競爭加劇，PD-1藥物價格在醫(yī)保談判的壓力下一降再降，但是得益于巨大的人口基數，其市場空間仍舊巨大。
目前，達伯舒（信迪利單抗）成為全球唯一在五大瘤種中取得陽性結果的PD-1抑制劑，并且在NMPA獲批的4項適應且均已進入醫(yī)保：
用于治療至少經過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤；
聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于EGFR或ALK陰性的晚期非鱗狀NSCLC的一線治療；
聯(lián)合吉西他濱和鉑類化療適用于不可手術切除的局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC的一線治療；
聯(lián)合貝伐珠單抗注射液用于肝細胞癌的一線治療。
2021年，達伯舒（信迪利單抗）在中國市場銷售收入超過31億人民幣，增長的勢頭非常明顯。
達伯舒（信迪利單抗）在中國市場已經取得了很大的先發(fā)優(yōu)勢，隨著更多的適應癥在中國陸續(xù)獲批，中國市場在很長一段時間仍然是信達生物主要的增長引擎。
所以，此次在美上市暫時遇阻，只是發(fā)展過程中的正常波折與擾動，既不會改變信達生物全球化的長期愿景，更不影響信達生物長期的增長邏輯。今日之信達已經有抵御這些挫折和挑戰(zhàn)的能力，而不再是依靠單一產品生存的企業(yè)，PD-1是信達發(fā)展中的重要一步，但絕對不是唯一。
反而正如眾多行業(yè)人士所言，信達此次經歷是他們全球化道路上一段非常寶貴的經驗財富，作為中國醫(yī)藥行業(yè)的領軍企業(yè)，在成熟的新藥開發(fā)體系平臺之上增加了全球申報的平臺。這將助力信達再一次穩(wěn)固其行業(yè)地位。
05醫(yī)藥板塊前景如何？
自從2021年下半年以來，由于各種利空因素的疊加，整個二級市場的創(chuàng)新藥板塊遭遇了股災式的下跌，無論是初出茅廬的biotech，還是羽翼豐滿的big pharma，都遭遇了投資者無差別的拋棄。
在過去2-3年內，由于頭部企業(yè)的財富效應，加之疫情的催化，市場一度給予創(chuàng)新藥過高的、不切實際的預期，整個創(chuàng)新藥板塊泡沫化的特征逐步凸顯。因此，適度的去泡沫化確實有著合理之處，對于行業(yè)長期的健康成長也有積極的意義。
但是正如泡沫化的形成是非理性因素逐步積累的結果，去泡沫化的過程也逐步進入到了一個非理性階段。
目前，我們看到的景象，正是眾多投資者所說的“醫(yī)藥板塊正遭遇一場漫長的寒冬”，很多未盈利的創(chuàng)新藥企業(yè)將逐漸面臨現(xiàn)金流中斷、研發(fā)無以為繼的窘境，行業(yè)將面臨殘酷的出清過程。
利空消息和悲觀情緒會通過不斷的正反饋自我強化，個體的非理性將會匯聚成市場的集體非理性，我們無法改變短期政策和市場的走勢，更無法預測股價下跌的底在哪里。
但是，我們堅信對于健康的追求是人類的終極需求之一，當我們拋開短期的迷霧和紛擾，將目光投向更長的歷史維度來審視醫(yī)藥板塊，它依然具備強勁的增長潛力，而這其中，原研創(chuàng)新藥仍然最值得格外關注。
希望一次意外的挫折，不要影響創(chuàng)新藥企揚帆出海的進取心。
信達加油！中國各大創(chuàng)新藥企加油！
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